非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）已成为世界上最流行的肝脏疾病，由肝脏中多余脂肪的积累引发，与慢性肝炎和肝细胞损伤有关，可导致纤维化，最终导致肝硬化和肝癌的发生，是终末期肝病和肝移植的主要原因之一，全球发病率约为25％。
NAFLD的病理谱
NAFLD包括不同严重程度的疾病，从单纯的脂肪变性（steatosis），到以肝细胞死亡、炎症以及纤维化病变为特征的更晚期的疾病。据估计，全球约有25%的人患有某种形式的NAFLD，而在接受肝活检的NAFLD患者中，高达60%的患者存在NASH。约41%的NASH患者存在可检测的纤维化，而22%的晚期纤维化患者会发展为肝瘢痕，即肝硬化（cirrhosis）。最后，~2%的肝硬化患者可能在3年内发展为肝细胞癌(HCC)。（来源：NatureReviewsEndocrinology）
非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis,NASH）是NAFLD的严重类型，被定义为5％以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤（ballooning），伴或者不伴纤维化。尽管预估全球成人NASH发病率高达2%-12%，但目前该疾病几乎无药可治（仅一款PPARα/γ双重激动剂在印度获批上市），有着巨大的未满足临床需要，迫切需要开发有效的治疗方法来解决这一全球健康问题。
事实上，自年被提出以来，针对NASH的药物研发已经开展了几十年，但大量的项目“倒”在了临床开发阶段，NASH也因此成了新药研发重灾区之一。然而，尽管临床试验失败的负面消息不断、一些热门靶点临床开发遭遇滑铁卢以及被行业寄予厚望的“明星项目”（如奥贝胆酸）上市受挫，但仍旧有一批公司在NASH新药研发之路上继续前行。
据医药魔方NextPharma数据库显示，目前全球有超个active的NASH新药项目在研，其中有超过个项目处于临床开发及申报上市阶段。辉瑞、诺华、礼来、BMS、强生、诺和诺德等制药巨头均手握多个项目。国内方面，在研的NASH新药项目（含临床前）有数十个，且已有多家公司的候选分子进入临床开发阶段，如拓臻生物的FXR激动剂TERN-、THR-β激动剂TERN-、VAP-1抑制剂TERN-，君圣泰的bileacid类似物HTD，康哲药业的A3R激动剂CF，众生药业的ZSP、PPARα/β激动剂ZSP等。
从靶点来看，目前较为热门的靶点包括FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等。令人振奋的是，近期多个热门靶点公布了积极的最新临床数据。
NASH药物研发热门靶点（来源：医药魔方NextPharma数据库）
FGF21类似物
7月8日，美国Akero公司的研究团队在NatureMedicine杂志上公布了其长效Fc-FGF21融合蛋白efruxifermin（FGF21类似物）治疗NASH安全性和有效性的数据（临床前和临床数据表明，FGF21具有抗纤维化、改善代谢状态的功能，以及治疗NASH的潜力）。研究结果显示，肝硬化前NASH患者（pre-cirrhoticNASHpatients，F1至F3期纤维化）接受efruxifermin治疗16周后，肝脏脂肪显著减少，纤维化获得逆转。据悉，这是首个证实FGF21类似物能够使纤维化消退的临床证据。
12周时MRI-PDFF评估的HFF相对于基线的绝对和相对变化(FAS)（来源：NatureMedicine）
具体来说，代号为BALANCED的随机、安慰剂对照临床研究（NCT）招募了80例NASH患者，以1:1:1:1的比例接受安慰剂或三种不同剂量的efruxifermin治疗（28mg、50mg、70mg；每周皮下注射，持续16周）。分析结果显示，研究达到了主要终点，即在第12周测量肝脏脂肪分数相比基线的绝对变化。接受efruxifermin治疗的患者48%达到了正常的肝脏脂肪水平，而安慰剂组只有5%患者达到了正常的肝脏脂肪水平（HFF≤5%）。肝脏脂肪的减少与肝损伤和纤维化标志物的显著减少有关。与这些观察结果一致的是，治疗16周后，50%基线时显示F2/F3期纤维化的接受efruxifermin治疗的患者实现了two-stage的纤维化消退。此外，efruxifermin组的患者的甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇和糖化血红蛋白水平显著改善，并有降低体重的趋势，这反映了efruxifermin对全身代谢的潜在有益影响。
BALANCED研究具体数据（来源：NatureMedicine）
此外，研究显示，efruxifermin普遍耐受性良好，有两个严重的不良事件，其中一个发生在给药前。Efruxifermin组最常见的不良事件是1级或2级胃肠道事件。
值得一提是，BALANCED还纳入了30例晚期(F4)肝硬化NASH患者开展扩展队列研究。此前发布的数据显示，efruxifermin在这类患者中也能起到改善纤维化的作用。综合这些数据表明，efruxifermin具有单药治疗NASH的潜力。
GLP-1类似物
另一款在最近备受